Щоб зустріти загарбника, у великого перського царя в Малій Азії була армія, не набагато перевищує армію Олександра, зібрана під командуванням сатрапів західних провінцій у міста Зеле. Під їх початком перебував також загін грецьких найманців - воїнів - професіоналів, а вони представляли куди більш серйозну загрозу армії македонського царя, ніж інші сили персів. Зв'язок з Македонією, тобто зі своєю базою, в Олександра могла здійснюватися тільки через вузьке місце Геллеспонту, і він, віддаляючись від нього ризикував бути начисто відрізаним від свого тилу, своїх резервів. Для перських воєначальників розумною була б стратегія заманювання грецької армії за собою в глиб країни, уникаючи до пори прямого зіткнення, на чому наполягав командир грецьких найманців родосец Мемнон. Граник. Кодекс честі перської знаті, або неприйняття всерйоз противника, не дозволив персам прийняти цю стратегію, і Олександр застав їх підстерігали його армію на березі річки Граник. Це був в основному кінний бій, в якому загальний кодекс честі змусив македонців і персів зав'язати рукопашний бій, і в кінці дня залишки перської армії рятувалися втечею, залишаючи загарбникові відкритими великі дороги Малої Азії. Тепер Олександр міг здійснити першу частину що належить йому як головнокомандуючому еллінів плану звільнення грецьких міст Малої Азії, чого так довго публічно вимагали ентузіасти панеллінізма: Олександр рушив до старої Лідійська столиці Сарди, резиденції персидського намісника по цей бік Тавра, і сильний місто здалося без бою. Після цього у всіх грецьких містах Еоліі і Іонії попадали дружні Персії уряду олігархів і тиранів і були встановлені демократичні порядки під наглядом командирів загонів македонського царя. Тільки там, де міста захищалися гарнізонами, що складаються на службі у Персії, і комплектувалися в основному грецькими найманцями, визволитель міг очікувати ймовірність опору. Насправді ж з Ефеса гарнізон втік, лише дізнавшись про поразку на Граника; правда, Мілет довелося осаджувати. Перська флот марно намагався зняти з міста облогу, і Мілет не міг довго встояти проти штурмує армії македонців. Тільки у Галікарнасі Олександр вперше зустрівся із затятим опором, куди Мемнон з сатрапом Карії зібрали всі наземні сили, що ще залишалися у Персії на заході. З настанням зими Олександр захопив саме місто, але дві його укріплені цитаделі ще довго витримували облогу.
Тим часом македонська цар ясно давав зрозуміти, що він прийшов сюди не просто, щоб помститися персам, не просто щоб вести каральну війну, а щоб стати царем Персії. У завойовані провінції він призначав македонських намісників, а в Карії повернув влада княжні місцевої династії Аді, яка прийняла його як сина. Взимку, поки Парменіон, його заступник на посту головнокомандуючого, просувався по центральному плато, підпорядковуючи провінцію Фрігія, Олександр пройшов берегом моря, де йому здалися лікійці і присягнулися у вірності грецькі міста прибережної Памфілії. Гори в глибині материка були місцем проживання войовничих племен, які перські влади так і не змогли собі підпорядкувати. Для їх завоювання у Олександра не було часу, але він штурмом взяв деякі з їхніх фортець, щоб тримати їх під контролем, і пройшов по всій їх території, після чого повернув на північ від Памфілії в глиб материка.
Навесні 333 р. він пройшов прибережної дорогою в пергу, минувши стрімчаки гір Клаймакс завдяки своєчасній зміні вітру. Падіння рівня моря під час цього переходу, внаслідок чого Олександр і зміг пройти цією дорогою, було витлумачено підлесника Олександра, включаючи історика Каллісфена, як знак Божого Милосердя. Проминувши пергу, він прийшов у Гордій, фрігійський місто, де дозволив знамениту завдання з гордієвим вузлом, який міг бути розв'язаний лише майбутнім правителем Азії; Олександр розсік його мечем. Тут до нього дійшла звістка про смерть Мемнона, талановитого полководця персів і командувача їх флотом. Олександр негайно витягнув вигоду з цієї звістки і, залишивши Гордій, швидко рушив на Анкіру, а звідти на південь через Каппадокію і Кілікійський ворота. У Кілікії його на час затримала лихоманка. Тим часом Дарій зі своєю величезною армією підійшов до східної сторони гір Гаман. Розвідка з обох сторін помилилася, і Олександр вже розбив табір, коли дізнався, що Дарій знаходиться на його тилових комунікаціях в Ісси. Повернувши відразу ж назустріч Дарію, Олександр виявив його армію розтягнутої вздовж річки Пінар. Тут Олександр отримав рішучу перемогу. Перси були розгромлені, Дарій втік, залишивши свою сім'ю в руках Олександра.
