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En el verano de 331 antes de Cristo. Oe. Alejandro cruzó el Éufrates y el Tigris, y fue en los accesos a los medos, el corazón del imperio persa. En la gran llanura (en Sovrem. Kurdistán iraquí), especialmente preparados para la acción de grandes masas de caballería, a la espera de Darío rey de Macedonia. 1 de octubre de 331 a. C.. Oe. celebró una gran batalla de Gaugamela [CH 4], en la que las tropas de los persas y los pueblos bajo su control fueron derrotados. El rey Darío, como en la anterior batalla, huyó del campo de batalla, mientras que sus tropas seguían combatiendo, y el resultado de la batalla no fue determinado. 
Alexander se trasladó al sur, donde la antigua Babilonia y Susa, una de las capitales del Imperio Persa, abrió sus puertas. Los sátrapas persas, después de haber perdido la fe en Darío comenzó a entrar en el servicio del rey de Asia, al igual que dignificar Alexander. 
Desde Susa Alexander través de las vías de montaña fue a Persépolis, la tierra el centro origen persa. Tras varios intentos infructuosos de romper la carrera de Alejandro y algunos de sus tropas por alto destacamentos sátrapa de Persia Ariobarzanes, y en enero de 330 aC. Oe.Persépolis cayó. El ejército macedonio estaba descansando en la ciudad hasta finales de la primavera, pero antes de abandonar el palacio de los reyes persas habían sido quemados. En la famosa leyenda del fuego organizada Thais hetaira ateniense, amante de los generales de Ptolomeo, incitar a los borrachos Alexander y sus amigos. 
En mayo de 330 aC. Oe. Alexander reanudó su persecución de Darío, primero los medos, y luego en Partia. En julio de 330 aC. Oe. al sur-este del mar Caspio, el rey Darío fue asesinado por una conspiración de sus comandantes. Sátrapa bactriano Bess, que mató a Darío llamaba a sí mismo el nuevo rey del imperio persa bajo el nombre de Artajerjes. Beth trató de organizar la resistencia en las tierras del Este, pero fue capturado y extraditado a sus colegas Alexander en junio de 329 AC. Oe. Después de la muerte de Darío III de su título de rey del Imperio Persa legalmente (a los ojos de los súbditos del imperio) fue para Alexander. Una nueva era helenística en la historia de los estados del este.